Ciclo de Krebs: Resumen de reacciones

El ciclo de Krebs o del ácido cítrico o de ácidos tricarboxílicos es un ciclo metabólico que fue descubierto en la década del 30 por el bioquímico Hans Krebs. Sucede en las mitocondrias y comprende una serie de reacciones en la cual se produce oxidación total de restos acetato, que provienen de muy distintos orígenes: glúcidos (por ejemplo de la descarboxilación oxidativa del Piruvato), lípidos, aminoácidos. El acetil-CoA actúa como alimentador del ciclo e inicia las reacciones combinándose con oxaloacetato.

1)    Formación de Ácido Cítrico

El Acetil-CoA (que proviene, por ejemplo de la descarboxilación oxidativa del Piruvato) se une al oxaloacetato y se condensa, gracias a la enzima citrato sintasa dando como resultado el citrato (forma iónica del ácido cítrico). Esta es una reacción altamente exergónica debido a que se hidroliza el enlace tioéster de la Acetil Coenzima A, lo que desplaza la reacción hacia la derecha y la hace irreversible.

2)   Formación de Isocitrato

Luego, el citrato se convierte en isocitrato por un proceso de isomerización que ocurre en dos pasos: primero, se deshidrata a cisaconitaso (el citrato poseía 5 hidrógenos mientras que el cisaconitato, 3) y se libera agua. Durante el segundo paso, se rehidrata es decir que recupera esa molécula de agua y pasa a ser isocitrato. Ambas reacciones son catalizadas por la misma enzima, la aconitasa.

3)   Oxidación de Isocitrato

  El isocitrato es tomado como sustrato inicial por la enzima isocitrato deshidrogenasa que utiliza como coenzima a NAD⁺ y requiere Mg⁺ o Mn⁺. El isocitrato sufre una deshidrogenación, se le extraen dos hidrógenos, los cuales son transmitidos a la coenzima dando como resultado NADH+H⁺. La enzima isocitrato deshidrogenasa es la principal enzima reguladora del ciclo, es alostérica y su actividad es estimulada por ADP, mientras que el ATP la inhibe. En esta reacción se obtiene como producto final el oxalosuccinato.

Esta es la última reacción en la que se producen compuestos con tres grupos carboxilos.

4)   Descarboxilación de oxalosuccinato

El oxalosuccinato sufre una descarboxilación, es decir, el grupo carboxilo unido al carbono número 2, es liberado en forma de CO₂ y se origina un intermediario dicarboxílico de 5 carbonos llamado cetoglutarato.

5)   Descarboxilación oxidativa de α-cetoglutarato

Como su nombre lo indica, ocurre de igual manera que en la descarboxilación oxidativa del Piruvato, solamente que el proceso es catalizado por un sistema multienzimático llamado α-cetoglutarato deshidrogenasa compuesto por tres enzimas que requieren las coenzimas pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, coenzima A, FAD y NAD (como en la reacción del piruvato). Los productos de la reacción son CO₂, NADH+H⁺ y succinil-SCoA. Este último se obtiene porque un resto discarboxílico se une a la coenzima A por enlace tioéster de alta energía. Esta reacción, al igual que la número 1 es altamente exergónica y prácticamente irreversible.

6)   Formación de succinato

La succinil-CoA es convertida en succinato y CoA libres por acción de la succinato tioquinasa, la cual requiere a su vez fosfato inorgánico y GDP. La energía contenida en la unión tioéster, se libera y es utilizada para transferir un grupo fosfato al GDP, para luego obtener GTP. Durante esta reacción ocurre una fosforilación a nivel de sustrato ya que a partir del GTP se puede obtener ATP (reacción catalizada por nucleósido difosfato quinasa).

7)    Deshidrogenación de succinato

La succinato deshidrogenasa oxida el succinato en fumarato gracias a la acción de la coenzima FAD, que toma dos hidrógenos del succinato y se reduce a FADH₂.

8)   Hidratación de fumarato

Se le adiciona agua al fumarato y es convertido en malato por la acción de una liasa llamada fumarato hidratasa o fumarasa.

9)   Oxidación de malato

El malato se deshidrogena, pierde dos hidrógenos que son transmitidos a la coenzima NAD⁺, la cual se reduce a NADH+H⁺ y se transforma el malato en oxaloacetato. Esta reacción es catalizada por la malato deshidrogenasa y aunque sea endergónica la continua utilización, consumo de oxaloacetato la impulsa hacia a la derecha, transcurre fácilmente porque toma el oxaloacetato rápidamente.